Traitement du cancer du pancréas (PDQ): Traitement - information sur la santé professionnelle [NCI]

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Traitement du cancer du pancréas

Incidence et mortalité

Nombre estimé de nouveaux cas et de décès dus au cancer du pancréas aux Etats-Unis en 2012: [1]

Nouveaux cas: 43,920.Deaths: 37,390.

Carcinome du pancréas a eu une incidence nettement augmenté au cours des dernières décennies et se classe comme la quatrième cause de décès par cancer aux États-Unis. Malgré le taux élevé de mortalité associée au cancer du pancréas, son étiologie est mal comprise. [2] Le cancer du pancréas exocrine est rarement curable et a une survie globale (OS) de taux de moins de 4%. [3] Le taux de guérison plus élevé se produit si la tumeur est localisée vraiment au pancréas; Cependant, ce stade de la maladie représente moins de 20% des cas. Pour les patients atteints de la maladie localisée et petits cancers (<2 cm) sans métastases ganglionnaires et aucune prolongation au-delà de la capsule du pancréas, la résection chirurgicale complète peut rendement actuariel taux de survie à 5 ans de 18% à 24%. [4] [Niveau de preuve: 3iA] améliorations de la technologie d'imagerie, y compris spirale calculé scans tomographiques, magnétiques scans d'imagerie par résonance, par émission de positrons scans tomographiques, endoscopique échographie, et la mise en scène laparoscopique peut aider dans le diagnostic et l'identification des patients atteints de la maladie qui ne est pas prêtent à la résection. [5] Dans une série de 228 patients de cas, cytologie péritonéale positive avait une valeur prédictive positive de 94%, une spécificité de 98%, et la sensibilité de 25% pour déterminer résécabilité. [6] Pour les patients atteints de cancers avancés, le taux de toutes les étapes du système d'exploitation est inférieure à 1% à 5 ans avec la plupart des patients meurent dans les 1 an. [7,8,9,10]

Pas de marqueurs tumoraux spécifiques existent pour le cancer du pancréas; marqueurs tels que le sérum CA 19-9 ont une faible spécificité. La plupart des patients atteints de cancer du pancréas auront un CA 19-9 élevée au moment du diagnostic. Après ou durant le traitement, l'augmentation du CA 19-9 peut identifier les patients avec la croissance tumorale progressive [11] [Niveau de preuve: 3iDiii]. La présence d'un CA normale 19-9, cependant, ne empêche pas la récidive.

Les patients atteints de ne importe quel stade du cancer du pancréas peuvent être considérés comme des candidats de manière appropriée pour les essais cliniques en raison de la mauvaise réponse à la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie, classiquement utilisés. Palliation des symptômes, cependant, peut être obtenue avec un traitement conventionnel. Les symptômes causés par le cancer du pancréas peuvent dépendre du site de la tumeur dans le pancréas et le degré d'implication. Décompression chirurgicale ou radiologique palliatifs biliaire, le soulagement de l'obstruction de la vidange gastrique, et le contrôle de la douleur peuvent améliorer la qualité de vie tout en ne affectant OS. [12,13] efforts palliatifs peuvent également être adressées aux événements psychologiques potentiellement invalidantes associées avec le diagnostic et le traitement du cancer du pancréas. [14] (Voir le résumé PDQ sur la douleur pour plus d'informations.)

Information sur les essais cliniques en cours est disponible sur le site Web du NCI.

Résumé connexes

Un autre PDQ résumé contenant des informations relatives à un cancer du pancréas comprend:

Cancers inhabituelles de la petite enfance (cancer du pancréas chez les enfants)

Références:

1. Société américaine du cancer .: Faits et chiffres sur le cancer 2012. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2012. Disponible en ligne. Dernière consulté le 14 Juin, de 2012.
2. Silverman DT, Schiffman M, Everhart J, et al .: Le diabète sucré, d'autres conditions médicales et antécédents familiaux de cancer comme des facteurs de risque de cancer du pancréas. Br J Cancer 80 (11): 1830-7, 1999.
3. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, et al .: statistiques sur le cancer, 2000. CA Cancer J Clin 50 (1): 7-33, 2000 Jan-février
4. CJ Yeo, Abrams RA, Grochow LB, et al .: Duodénopancréatectomie pour adénocarcinome pancréatique: adjuvant postopératoire chemoradiation améliore la survie. Une étude prospective, l'expérience unique institution. Ann Surg 225 (5): 621-33; discussion 633-6, 1997.
5. Riker A, Libutti SK, Bartlett DL: Les progrès dans le dépistage précoce, le diagnostic et stadification du cancer du pancréas. Surg Oncol 6 (3): 157-69, 1997.
6. Merchant NB, Conlon KC, Saigo P, et al .: cytologie péritonéale positive prédit résécabilité de l'adénocarcinome pancréatique. J Am Coll Surg 188 (4): 421-6, 1999.
7. Lillemoe KD: La gestion actuelle du cancer du pancréas. Ann Surg 221 (2): 133-48, 1995.
8. CJ Yeo: Cancer du pancréas: mise à jour 1998. J Am Coll Surg 187 (4): 429-42, 1998.
9. Nitecki SS, Sarr MG, Colby TV, et al .: survie à long terme après résection d'un adénocarcinome canalaire du pancréas. Est-il vraiment améliorer? Ann Surg 221 (1): 59-66, 1995.
10. Conlon KC, Klimstra DS, Brennan MF: La survie à long terme après résection curative pour adénocarcinome canalaire pancréatique. L'analyse anatomo-cliniques des survivants cinq ans. Ann Surg 223 (3): 273-9, 1996.
11. Willett CG, Daly WJ, Warshaw AL: CA 19-9 est un indice de réponse à neoadjunctive chimioradiothérapie dans le cancer du pancréas. Am J Surg 172 (4): 350-2, 1996.
12. Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL, et al .: palliation chirurgical de l'adénocarcinome périampullaire résécable dans les années 1990. J Am Coll Surg 188 (6): 658-66; discussion 666-9, 1999.
13. Baron TH: stents métalliques extensibles pour le traitement de l'obstruction cancéreuse du tractus gastro-intestinal. N Engl J Med 344 (22): 1681-7, 2001.
14. Passik SD, Breitbart WS: La dépression chez les patients atteints de cancer du pancréas. Questions de diagnostic et de traitement. Cancer 78 (3 Suppl): 615-26, 1996.

Le cancer du pancréas comprenant les carcinomes suivantes:

Malin

carcinome de conduits (90% de tous les cas) des cellules .Acinar carcinoma.Papillary anneau de carcinoma.Signet mucineux cellule carcinoma.Adenosquamous carcinoma.Undifferentiated carcinoma.Mucinous carcinoma.Giant Type carcinoma.Mixed (canalaire-endocrinien ou acinaire-endocrinien) cellulaire .Small carcinoma.Cystadenocarcinoma (types séreuses et mucineuses) Tumeur .Unclassified.Pancreatoblastoma.Papillary-kystique (Frantz tumeur). (Cette tumeur maligne a un potentiel inférieur et peut être guérie avec la chirurgie seule.) [1,2] adénocarcinome invasif associé à une tumeur mucineuse intracanalaire tumeur kystique ou mucineux papillaire.

Borderline Tumeurs malignes

Tumeur kystique mucineux avec dysplasia.Intraductal tumeur papillaire mucineux avec dysplasie. [3] de tumeur solide pseudopapillaire.

Références:

1. JA Sanchez, Newman KD, Eichelberger MR, et al .: La tumeur papillaire-kystique du pancréas. Une entité clinico plus en plus reconnu. Arche Surg 125 (11): 1502-5, 1990.
2. Warshaw AL, Compton CC, Lewandrowski K, et al .: tumeurs kystiques du pancréas. Nouvelle clinique, radiologique, et les observations pathologiques dans 67 patients. Ann Surg 212 (4): 432-43; discussion 444-5, 1990.
3. Sohn TA, CJ Yeo, Cameron JL, et al .: intracanalaires papillaires mucineuses tumeurs du pancréas: une entité clinico plus en plus reconnu. Ann Surg 234 (3): 313-21; discussion 321-2, 2001.

Le système de stadification du cancer pancréatique exocrine continue d'évoluer. L'importance de la mise en scène au-delà de non résécable résécable et est incertain puisque le traitement state-of-the-art a démontré peu d'impact sur la survie. Pour communiquer une définition uniforme de la maladie, cependant, la connaissance de l'étendue de la maladie est nécessaire. Les cancers du pancréas sont généralement identifiés par le site de la participation dans le pancréas. Approches chirurgicales diffèrent pour des masses dans la tête, le corps, la queue, ou le processus unciforme du pancréas.

Définitions des TNM

L'American Joint Committee on Cancer a désigné mise en scène de la classification TNM de définir un cancer du pancréas. [1]

Tableau 1. Tumeur primaire (T) un

un Reproduit avec la permission de l'AJCC: pancréas exocrine et endocrine. Dans:. Bord SB, Byrd DR, Compton CC, et al, eds AJCC Cancer Staging Manual. 7e éd. New York, NY: Springer, 2010, pp 241-9.
b Cela inclut également la classification "PanInIII".
TX La tumeur primitive ne peut être évaluée.
T0 Aucune preuve de la tumeur primitive.
Tis Carcinome in situ. B
T1 Tumeur limitée au pancréas, ≤2 cm de plus grande dimension.
T2 Tumeur limitée au pancréas,> 2 cm dans sa plus grande dimension.
T3 Tumeur se étend au-delà du pancréas mais sans implication de l'axe cœliaque ou l'artère mésentérique supérieure.
T4 Tumeurs implique l'axe cœliaque ou l'artère mésentérique supérieure (tumeur primaire non résécable).

Tableau 2. Adénopathies régionales (N) a

un Reproduit avec la permission de l'AJCC: pancréas exocrine et endocrine. Dans:. Bord SB, Byrd DR, Compton CC, et al, eds AJCC Cancer Staging Manual. 7e éd. New York, NY: Springer, 2010, pp 241-9.
NX Les ganglions lymphatiques régionaux ne peuvent pas être évalués.
N0 Aucune métastase régionale des ganglions lymphatiques.
N1 Régional métastases des ganglions lymphatiques.

Tableau 3. métastases à distance (M) d'un

un Reproduit avec la permission de l'AJCC: pancréas exocrine et endocrine. Dans:. Bord SB, Byrd DR, Compton CC, et al, eds AJCC Cancer Staging Manual. 7e éd. New York, NY: Springer, 2010, pp 241-9.
M0 Aucune métastase à distance.
M1 Métastases à distance.

Tableau 4. anatomique Scène / groupes pronostiques une

Étape T N M
un Reproduit avec la permission de l'AJCC: pancréas exocrine et endocrine. Dans:. Bord SB, Byrd DR, Compton CC, et al, eds AJCC Cancer Staging Manual. 7e éd. New York, NY: Springer, 2010, pp 241-9.
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
III T4 Pas de préférence N M0
IV Tout T Pas de préférence N M1

Références:

1. Pancréas exocrine et endocrine. Dans:. Bord SB, Byrd DR, Compton CC, et al, eds AJCC Cancer Staging Manual. 7e éd. New York, NY: Springer, 2010, pp 241-9.

Le taux de survie des patients avec ne importe quel stade du cancer pancréatique exocrine est pauvre. Les essais cliniques sont des solutions de rechange appropriées pour le traitement des patients atteints de ne importe quel stade de la maladie et doivent être considérés avant de choisir les approches palliatives. Pour fournir des soins palliatifs optimale, la détermination de résécabilité doit être faite. Études Staging pour résécabilité comprennent balayage hélicoïdal tomodensitométrie, résonance magnétique examen d'imagerie, et l'échographie endoscopique. L'introduction de techniques mini-invasives, comme la laparoscopie et l'échographie laparoscopique, peut diminuer l'utilisation de la laparotomie. [1,2] La résection chirurgicale reste la principale modalité lorsque cela est possible puisque, à l'occasion, la résection peut conduire à la survie à long terme et fournit efficace . les soins palliatifs [3,4,5] [Niveau de preuve: 3iA] Le rôle du traitement post-opératoire (chimiothérapie avec ou sans traitement radiochimiothérapie) dans la gestion de cette maladie reste controversée car une grande partie des données cliniques randomisés d'essai disponibles sont statistiquement de puissance et fournir des résultats contradictoires. [6,7,8,9,10] Foire, malabsorption causé par une insuffisance exocrine contribue à la malnutrition. Attention au remplacement d'enzymes pancréatiques peut aider à atténuer ce problème. (Se référer au Résumé PDQ sur la nutrition dans les soins du cancer pour plus d'informations.) Axe coeliaque (et intrapleurale) blocs nerveux peuvent fournir très efficace et durable contrôle de la douleur pour certains patients. (Voir le résumé PDQ sur la douleur pour plus d'informations.)

Information sur les essais cliniques en cours est disponible sur le site Web du NCI.

Références:

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2. Minnard EA, Conlon KC, Hoos A, et al .: échographie laparoscopique améliore laparoscopie standard dans la stadification du cancer du pancréas. Ann Surg 228 (2): 182-7, 1998.
3. CJ Yeo, Cameron JL, Lillemoe KD, et al .: Duodénopancréatectomie pour le cancer de la tête du pancréas. 201 patients. Ann Surg 221 (6): 721-31; discussion 731-3, 1995.
4. Conlon KC, Klimstra DS, Brennan MF: La survie à long terme après résection curative pour adénocarcinome canalaire pancréatique. L'analyse anatomo-cliniques des survivants cinq ans. Ann Surg 223 (3): 273-9, 1996.
5. CJ Yeo, Abrams RA, Grochow LB, et al .: Duodénopancréatectomie pour adénocarcinome pancréatique: adjuvant postopératoire chemoradiation améliore la survie. Une étude prospective, l'expérience unique institution. Ann Surg 225 (5): 621-33; discussion 633-6, 1997.
6. Une autre preuve de l'adjuvant combiné radiothérapie et la chimiothérapie efficace après résection curative d'un cancer du pancréas. Tumeur gastro-intestinale Groupe d'étude. Cancer 59 (12): 2006-10, 1987.
7. Kalser MH, Ellenberg SS: Le cancer du pancréas. Rayonnement combiné adjuvant et la chimiothérapie après résection curative. Arche Surg 120 (8): 899-903, 1985.
8. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al .: radiothérapie adjuvante et 5-fluorouracile après résection curative d'un cancer du pancréas et de la région périampullaire: essai de phase III du groupe coopératif du cancer du tractus gastro-intestinal de l'EORTC. Ann Surg 230 (6): 776-82; discussion 782-4, 1999.
9. JP Néoptolème, le juge Dunn, Stocken DD, et al .: radiochimiothérapie adjuvante et la chimiothérapie dans le cancer du pancréas résécable: un essai contrôlé randomisé. Lancet 358 (9293): 1576-1585, 2001.
10. Néoptolème JP, Stocken DD, Friess H, et al .: Un essai randomisé de radio-chimiothérapie et la chimiothérapie après résection du cancer du pancréas. N Engl J Med 350 (12): 1200-1210, 2004.

Environ 20% des patients présentent un cancer du pancréas prêtent à la résection chirurgicale locale avec des taux de mortalité opératoire d'environ 1% à 16%. [1,2,3,4,5] En utilisant les informations de la base de données Medicare prétend, une étude de cohorte nationale de plus de 7000 patients subissant pancreaticoduodenectomy entre 1992 et 1995 ont révélé des taux plus élevés mortalité à l'hôpital dans les hôpitaux à faible volume (<1 pancreaticoduodenectomy par an) par rapport à haut volume hôpitaux (> 5 par an) (16% contre 4%, respectivement, P <0,01). [1] La résection complète peut donner des taux de survie à 5 ans de 18% à 24%, mais le contrôle ultime demeure médiocre en raison de la forte incidence de la récidive de la tumeur à la fois locale et distante. [6,7,8] [Niveau de preuve: 3iA] Le rôle du traitement post-opératoire (chimiothérapie avec ou sans chimioradiothérapie [CRT]) dans la gestion de cette maladie reste controversée car une grande partie des données cliniques randomisés d'essai disponibles sont statistiquement faible puissance et fournissent des résultats contradictoires [9. , 10,11,12,13]

Trois essais de phase III avant 2000 ont examiné la survie globale (OS) bénéfice potentiel de post-opératoire adjuvant 5-fluorouracile (5-FU) à base de CRT. Une petite étude randomisée menée par le Groupe d'étude gastro-intestinaux (GITSG) en 1985 a démontré une amélioration significative, mais modeste médian terme et à long terme la survie sur la résection seul avec bolus postopératoire 5-FU et le rayonnement régional de cours de groupe donné à une dose de 40 Gy [9] [Niveau de preuve: 1iiA] [10] [Niveau de preuve: 2A]. Une tentative par l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer de reproduire les résultats de l'essai GITSG n'a pas réussi à confirmer un avantage significatif pour adjuvant CRT sur la résection seule; [11] [Niveau de preuve: 1iiA] patients Toutefois, cet essai traités avec du pancréas ainsi que les cancers périampullaires (avec un meilleur pronostic potentiel). Une analyse de sous-groupe de patients présentant des tumeurs pancréatiques primaires indique une tendance à l'amélioration médiane, deux ans, et OS 5 ans avec un traitement adjuvant par rapport à la chirurgie seule (17,1 mois, 37% et 20% par rapport à 12,6 mois, 23% et 10%, P = 0,09 pour la survie médiane).

Une analyse mise à jour d'une étude européenne subséquente pour le cancer du pancréas (ESPAC 1) première instance a examiné seulement les patients qui ont subi la randomisation stricte après résection pancréatique. Les patients ont été assignés à l'un des quatre groupes (observation, bolus chimiothérapie 5-FU, un bolus de 5-FU CRT ou CRT suivie d'une chimiothérapie supplémentaire). Avec un design factoriel 2 × 2 signalé, à un suivi médian de 47 mois, un avantage médiane de survie a été observée uniquement pour les patients qui ont reçu la chimiothérapie post-opératoire 5-FU. Ces résultats sont difficiles à interpréter, cependant, en raison d'un taux élevé de non-observance protocole et l'absence d'une analyse distincte pour chacun des quatre groupes dans la conception 2 × 2 [12,13,14] [Niveau de preuve:. 1iiA ]

Les Etats-Unis gastro Intergroupe a rapporté les résultats d'une étude de phase III randomisée (RTOG-9704) qui comprenait 451 patients atteints de cancers pancréatiques réséqués qui ont été affectés pour recevoir soit postopératoire perfusion de 5-FU plus une perfusion de 5-FU et la radiothérapie concomitante ou gemcitabine adjuvant plus une perfusion de 5-FU et la radiothérapie concomitante. [15] Les critères d'évaluation principaux étaient OS pour tous les patients et OS pour les patients atteints de cancers de la tête du pancréas. La survie globale médiane pour les 388 patients atteints de tumeurs de la tête du pancréas était de 20,5 mois dans le bras gemcitabine contre 16,9 mois dans le bras 5-FU; Survie à 3 ans était de 31% contre 22%, respectivement (P = 0,09; hazard ratio [HR], 0.82; 95% intervalle de confiance [IC], 0,65 à 1,03). OS pour tous les patients n'a pas été signalé dans la publication; Cependant, les estimations de survie médiane extrapolées à partir de la courbe de survie présentés étaient environ 19 mois pour le groupe de la gemcitabine et 17 mois pour le groupe 5-FU [15] [Niveau de preuve: 1iiA].

Les résultats ont également été signalés dans CONKO-001, un essai de phase III multicentrique de 368 patients atteints de cancer du pancréas réséqué qui ont été assignés au hasard à six cycles de gemcitabine adjuvant contre observation. [16] Contrairement aux essais précédents, le critère d'évaluation principal était la maladie survie exempt (DFS). DFS médian était de 13,4 mois dans le bras gemcitabine (IC 95%, de 11,4 à 15,3) et 6,9 mois dans le groupe d'observation (IC à 95%, 06/01 à 07/08; P <0,001). Cependant, il n'y avait pas de différence significative de la SG entre le bras gemcitabine (médiane 22,1 mois, 95% CI, de 18,4 à 25,8) et le groupe de contrôle (médiane 20,2 mois, 95% CI, de 17 à 23,4). [16] [Niveau de la preuve: 1iiDii] à l'American Society of Clinical Oncology réunion annuelle en 2008, les enquêteurs, avec un suivi plus long, ont rapporté une amélioration significative de la SG qui a favorisé la gemcitabine (médiane de survie de 22,8 mois vs 20,2 mois, p = 0,005; 5 survie -Année 21% contre 9%). [17]

Le (NCT00058201) ESPAC procès-trois patients assignés au hasard 1088 qui avait subi une résection complète macroscopique soit à six mois de 5-FU (425 mg / m 2) et de l'acide folinique (20 mg / m 2) les jours 1-5 tous les 28 jours ou six mois de gemcitabine (1000 mg / m 2) les jours 1, 8, 15 et tous les 28 jours. [18] OS médian était 23,0 mois (IC à 95%, 21.1- 25,0) chez les patients traités avec le 5-FU plus acide folinique et de 23,6 mois (IC à 95%, de 21,4 à 26,4) pour ceux traités avec gemcitabine (HR, 0,94, IC 95%, 0,81 à 1,08, P = 0,39) [18] [Niveau de preuve: 1iiA].

D'autres essais sont encore garantis pour déterminer le traitement adjuvant plus efficace pour cette maladie.

Standard options de traitement:

1. Radical résection pancréatique:

Procédure de Whipple (résection pancréaticoduodénale) .Total pancréatectomie lorsque cela est nécessaire pancréatectomie margins.Distal suffisante pour les tumeurs du corps et de la queue du pancréas. [19,20]
2. Résection radicale du pancréas avec la chimiothérapie post-opératoire (gemcitabine ou 5-FU / acide folinique). [18]
3. Radical résection pancréatique postopératoire avec 5-FU chimiothérapie et la radiothérapie. [9,10,11,12,13]

Les options de traitement en cours d'évaluation clinique:

1. La gemcitabine et capécitabine (ESPAC-4).
2. Gemcitabine et l'erlotinib (CONKO-005).
3. Gemcitabine et erlotinib avec ou sans 5-FU / radiochimiothérapie à base de capécitabine (RTOG-0848).
4. Chimiothérapie préopératoire et / ou la radiothérapie.

Les essais cliniques actuels

Vérifiez pour des essais cliniques de la liste de NCI des essais cliniques sur le cancer qui sont maintenant accepter des patients de stade I cancer du pancréas et de la phase II du cancer du pancréas. La liste des essais cliniques peut être encore réduit par emplacement, la drogue, l'intervention, et d'autres critères.

Informations générales sur les essais cliniques est également disponible sur le site Web du NCI.

Références:

1. Birkmeyer JD, Finlayson SR, Tosteson AN, et al .: Effet de volume de l'hôpital sur la mortalité à l'hôpital avec pancreaticoduodenectomy. Surgery 125 (3): 250-6, 1999.
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8. CJ Yeo, Abrams RA, Grochow LB, et al .: Duodénopancréatectomie pour adénocarcinome pancréatique: adjuvant postopératoire chemoradiation améliore la survie. Une étude prospective, l'expérience unique institution. Ann Surg 225 (5): 621-33; discussion 633-6, 1997.
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16. Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al .: chimiothérapie adjuvante par gemcitabine vs observation chez les patients subissant une résection à visée curative du cancer du pancréas: un essai contrôlé randomisé. JAMA 297 (3): 267-77, 2007.
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20. Brennan MF, Moccia RD, Klimstra D: Gestion de l'adénocarcinome du corps et de la queue du pancréas. Ann Surg 223 (5): 506-11; discussion 511-2, 1996.

Les patients atteints de cancer du pancréas de stade III ont des tumeurs qui sont non résécable techniquement, car d'impact du navire locale ou d'invasion de la tumeur. Ces patients peuvent bénéficier de soins palliatifs de l'obstruction des voies biliaires par endoscopique, chirurgie, ou des moyens radiologiques. [1] Une proportion importante de patients se approchant d'un tiers de tous les patients atteints de cancer du pancréas présentera de stade III ou maladie localement avancée. Alors que la phase III et le cancer du pancréas de stade IV sont à la fois incurable, l'histoire naturelle de stade III (localement avancé) peut être différent de ce qu'il est pour la maladie de stade IV. Une série d'autopsie a démontré que 30% des patients présentant une maladie de stade III est mort sans preuve de métastases à distance [2] [Niveau de preuve: 1iiA]. Par conséquent, les enquêteurs ont lutté avec la question de savoir si la radiochimiothérapie pour les patients présentant une maladie de stade III est la peine.

Tableau 5. études randomisées en phase III sur le cancer du pancréas: médiane de survie

Procès Régime Radiochimiothérapie Radiothérapie seule La chimiothérapie seule P Valeur
5 FU = 5-fluorouracile; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FFCD = Fédération Francophone de Cancérologie Digestive; GEM = gemcitabine; GITSG = Gastrointestinal Tumor Groupe d'étude; Gy = gris (unité de rayonnement absorbée des rayonnements ionisants); P = valeur de probabilité; XRT = x-ray ou une radiothérapie.
Pre-2000
GITSG [3] Contre les rayonnements seul 5-FU / 60 Gy XRT 40 semaines 20 semaines <0,01
ECOG [4] Radiation vs 5-FU, la mitomycine C / 59 Gy XRT 8,4 mois 7,1 mois 0,16
Post-2000
FFCD [5] GEM vs GEM, le cisplatine, 60 Gy XRT 8,6 mois 13 mois 0,03
ECOG [6] GEM vs GEM / 50,4 Gy XRT 11,1 mois 9,2 mois 0,017

Avant 2000, plusieurs III des essais de phase évalués traitement combiné contre la radiothérapie seule. Avant l'utilisation de la gemcitabine chez les patients atteints de cancer du pancréas localement avancé ou métastatique, les enquêteurs de la GITSG assignés aléatoirement 106 patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas localement avancé pour recevoir la thérapie externe radiothérapie (radiothérapie externe) (60 Gy) seul ou de recevoir EBRT concurrente (soit 40 Gy ou 60 Gy) plus bolus fluorouracile (5-FU) [3] [Niveau de preuve: 1iiA]. L'étude a été arrêtée prématurément lorsque les bras de thérapie chemoradiation se sont révélés avoir une meilleure efficacité. La survie à 1 an était de 11% pour les patients qui ont reçu la radiothérapie externe seule, comparativement à 38% pour les patients qui ont reçu la radiochimiothérapie avec 40 Gy et 36% pour les patients qui ont reçu la radiochimiothérapie avec 60 Gy. Après encore 88 patients ont été recrutés dans les bras de modalité combinés, il y avait une tendance vers une survie améliorée avec 60 Gy EBRT et 5-FU, mais la différence dans le temps à la progression et la survie globale (OS) ne était pas statistiquement significative par rapport à l'Gy bras 40. [7] En revanche, les enquêteurs de la ECOG assignés au hasard 114 patients à la radiothérapie (59,4 Gy) seul ou avec concurrente perfusion de 5-FU (1000 mg / m 2 par jour les jours 2 à 5 et jour 28 à 31) ainsi que la mitomycine (10 mg / m 2 sur 2 jours) et n'a trouvé aucune différence dans OS entre les deux groupes. [4]

Comme il est devenu clair que la radiothérapie seule était un traitement inadéquat, les enquêteurs ont évalué modalité combiné approches rapport à la chimiothérapie seule. Les enquêteurs du FFCD-SFRO assignés au hasard 119 patients au traitement d'induction de la radiochimiothérapie (60 Gy en deux fractions Gy avec 300 mg / m 2 / jour de la perfusion continue de 5-FU, les jours 1 à 5 pour 6 semaines et 20 mg / m 2 / jour de cisplatine les jours 1 à 5 pendant les semaines 1 et 5) ou à induction gemcitabine (1000 mg / m 2 par semaine pendant 7 semaines) [8] [Niveau de preuve: 1iiA]. gemcitabine de maintenance a été administré à deux groupes jusqu'à arrêté par la maladie la progression ou l'arrêt du traitement en raison de la toxicité. La médiane de survie était supérieur dans le bras gemcitabine (13 vs 8,6 mois, p = 0,03).

Année Nonhematological 3-4 toxicités (principalement gastro-intestinaux) étaient significativement plus fréquentes dans le bras de radiochimiothérapie (44% vs 18%, P = 0,004), et moins de patients ont complété au moins 75% du traitement d'induction (42% contre 73% ). Néanmoins, le bénéfice de survie a persisté dans une analyse per protocole des patients recevant au moins 75% de la thérapie envisagée. Notamment, l'intensité de la dose d'entretien gemcitabine était significativement moindre dans le bras de la radiochimiothérapie à cause d'une plus grande incidence des grades 3-4 toxicités hématologiques (71% vs 27%, P = 0,0001). À la suite de cette étude, l'induction radiochimiothérapie est tombé en disgrâce.

Les résultats de l'étude de FFCD contrastent avec les résultats d'une étude de ECOG où les enquêteurs assignés au hasard 74 patients soit gemcitabine seule ou gemcitabine avec la radiothérapie suivie par gemcitabine. [6] Il est à noter, l'étude a été fermé dès le résultat de pauvres exercice. Le critère d'évaluation principal était la survie, qui était de 9,2 mois (IC à 95%, 07/09 à 11/04 mois) et 11,1 mois (IC à 95%, de 7,6 à 15,5 mois) pour la chimiothérapie et traitements combinés, respectivement (P unilatérale = 0,017 par Strati fi é test du log-rank). Grade 4 et 5 la toxicité a été supérieure dans le bras chimioradiothérapie que dans le bras de chimiothérapie (41% contre 9%).

Compte tenu de la toxicité accrue de la radiochimiothérapie et le développement précoce de la maladie métastatique dans un grand pourcentage de patients de stade III du cancer du pancréas, les enquêteurs poursuivent une stratégie de sélection des patients avec une maladie localisée pour radiochimiothérapie. Avec cette stratégie, les patients sélectionnés ont une absence de maladie progressive locale ou systémique après plusieurs mois de chimiothérapie. Une analyse rétrospective de 181 patients inscrits en phase II prospective et des études III GERCOR révélé que 29% avaient une maladie métastatique après trois mois de chimiothérapie à base de gemcitabine. Pour les 71% restants, la SG médiane était significativement plus longue chez les patients traités par radiochimiothérapie rapport à la chimiothérapie supplémentaire (15,0 mois vs 11,7 mois, p = 0,0009) [9] [Niveau de preuve: 3iiiA]. Pris ensemble, l'état complet et définitif et GERCOR études fournissent un soutien pour la chimiothérapie à base de gemcitabine pendant au moins trois mois, suivie par radiochimiothérapie en l'absence de la maladie métastatique. Cette approche n'a pas encore été validée dans un essai de phase III prospective.

options de chimiothérapie:

La gemcitabine a démontré une activité chez les patients atteints de cancer du pancréas et est un agent palliatifs utile. [10,11,12] Un essai de phase III de la gemcitabine versus 5-FU comme traitement de première ligne chez les patients atteints d'un adénocarcinome avancé ou métastatique du pancréas ont signalé une l'amélioration significative de la survie chez les patients traités par gemcitabine (survie à 1 an était de 18% avec la gemcitabine par rapport à 2% avec le 5-FU, P = 0,003) [11] [Niveau de preuve: 1iiA].

L'Institut national du cancer du Canada a effectué un essai de phase III (CAN-INCC-PA3 [NCT00026338]) qui a comparé la gemcitabine seule par rapport à la combinaison de gemcitabine et l'erlotinib (100 mg / jour) chez les patients atteints de carcinomes pancréatiques avancées ou métastatiques. Ils ont montré que l'ajout de l'erlotinib modestement prolongé la survie lorsqu'il est combiné avec la gemcitabine contre gemcitabine seule (risque relatif [RR], 0,81; IC à 95%, P = 0,038). [13] La médiane et 1 an correspondant taux de survie pour les patients qui a reçu l'erlotinib par rapport au placebo étaient 6,2 mois et 5,9 mois, et 23% contre 17%, respectivement [13] [Niveau de preuve: 1iiA].

III des études Beaucoup de phase ont évalué un régime de combinaison avec, soit un analogue de platine (cisplatine ou l'oxaliplatine) ou fluoropyrimidine contre un seul agent gemcitabine. [14,15] Pas un seul de ces essais de phase III a démontré un avantage statistiquement significatif en favorisant l'utilisation de la combinaison la chimiothérapie dans le traitement de première ligne du cancer du pancréas métastatique.

Un essai II-III multicentrique de phase inclus 342 patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique avec une Eastern Cooperative Oncology Group score statut de performance de 0 ou 1. [16] Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir FOLFIRINOX (oxaliplatine [85 mg / m 2], l'irinotécan [180 mg / m 2], la leucovorine [400 mg / m 2], et fluorouracile [400 mg / m 2] donné sous forme de bolus suivie de 2400 mg / m 2 en perfusion continue de 46 heures, toutes les 2 semaines) ou gemcitabine (1000 mg / m 2 par semaine pendant sept de huit semaines, puis trois fois par semaine pendant quatre semaines de). La survie globale médiane était de 11,1 mois dans le groupe de FOLFIRINOX comparativement à 6,8 mois dans le groupe gemcitabine (RH pour la mort, 0,57; IC 95%, 0,45 à 0,73; P <0,001) [16] [de preuve Niveau: 1iiA]. Médian sans progression de survie était de 6,4 mois dans le groupe FOLFIRINOX et 3,3 mois dans le groupe gemcitabine (HR pour la progression de la maladie, 0,47; IC 95%, 0,37 au 0,59; P <0,001). Le taux de réponse objective était de 31,6% dans le groupe FOLFIRINOX contre 9,4% dans le groupe gemcitabine (P <0,001). FOLFIRINOX était plus toxique que la gemcitabine; 5,4% des patients de ce groupe a eu une neutropénie fébrile. À 6 mois, 31% des patients dans le groupe de FOLFIRINOX avait une dégradation définitive de la qualité de vie contre 66% dans le groupe gemcitabine (HR, 0,47; IC 95%, 0,30 à 0,70; P <0,001). Par conséquent, FOLFIRINOX est considéré comme une option de traitement standard pour les patients atteints de cancer du pancréas avancé.

Chimiothérapie de deuxième ligne après progression sur un traitement à base de gemcitabine peut être bénéfique. Les enquêteurs CONKO-003 patients répartis au hasard dans la deuxième ligne de la chimiothérapie soit un régime de 5-FU, acide folinique et oxaliplatine (OFF schéma) ou les meilleurs soins de soutien (BSC). [17,18] Le schéma OFF composée de folinique l'acide (200 mg / m 2) suivi de 5-FU (2 g / m 2 [24 heures] aux jours 1, 8, 15 et 22) et l'oxaliplatine (85 mg / m 2 sur 8 jours et 22). After a rest of 3 weeks, the next cycle was started on day 43. The trial was terminated early because of poor accrual, and only 46 patients were randomly assigned to either the OFF regimen or BSC. Median second-line survival was 4.82 months (95% CI, 4.29–5.35) for the OFF-regimen treatment and 2.30 months (95% CI; 1.76–2.83) with BSC alone (HR, 0.45; 95% CI, 0.24–0.83).[18][Level of evidence: 3iA] Median OS was 9.09 months for the sequence of gemcitabine/5-FU, leucovorin, and oxaliplatin or GEM-OFF and 7.90 months for gemcitabine/best supportive care or GEM-BSC. The early closure of the study and the very small number of patients made the P values misleading. Therefore, second-line chemotherapy with the OFF regimen may be associated with improved survival.

Standard options de traitement:

1. Palliative surgical biliary and/or gastric bypass, percutaneous radiologic biliary stent placement, or endoscopic biliary stent placement.[19,20]
2. Chemotherapy with gemcitabine, gemcitabine and erlotinib, or FOLFIRINOX.
3. Chemoradiation followed by chemotherapy.
4. Chemotherapy followed by chemoradiation for patients without metastatic disease.

Les options de traitement en cours d'évaluation clinique:

1. For patients with technically unresectable tumors, clinical trials evaluating novel agents in combination with chemotherapy or chemoradiation therapy (RTOG-PA-0020 is one example).
2. Intraoperative radiation therapy and/or implantation of radioactive sources.[21,22]

Les essais cliniques actuels

Check for US clinical trials from NCI's list of cancer clinical trials that are now accepting patients with stage III pancreatic cancer. La liste des essais cliniques peut être encore réduit par emplacement, la drogue, l'intervention, et d'autres critères.

Informations générales sur les essais cliniques est également disponible sur le site Web du NCI.

Références:

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8. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al.: Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol 19 (9): 1592-9, 2008.
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18. Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, et al.: Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer 47 (11): 1676-81, 2011.
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The low objective response rate and lack of survival benefit with current chemotherapy indicates clinical trials as appropriate treatment of all newly diagnosed patients. Occasional patients have palliation of symptoms when treated by chemotherapy with well-tested older drugs such as fluorouracil (5-FU). Gemcitabine has demonstrated activity in patients with pancreatic cancer and is a useful palliative agent.[1,2,3] A phase III trial of gemcitabine versus 5-FU as first-line therapy in patients with advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas reported a significant improvement in survival among patients treated with gemcitabine (1-year survival was 18% with gemcitabine as compared with 2% with 5-FU, P = .003).[2][Level of evidence: 1iiA] The National Cancer Institute of Canada performed a phase III trial (CAN-NCIC-PA3 [NCT00026338]) that compared gemcitabine alone versus the combination of gemcitabine and erlotinib (100 mg/day) in patients with advanced or metastatic pancreatic carcinomas. They showed that the addition of erlotinib modestly prolonged survival when combined with gemcitabine alone (hazard ratio [HR], 0.81; 95% confidence interval [CI], P = .038).[4] The corresponding median and 1-year survival rates for patients who received erlotinib versus placebo were 6.2 months and 5.9 months, and 23% versus 17%, respectively.[4][Level of evidence: 1iiA]

Many phase III studies have evaluated a combination regimen with either a platinum analogue (cisplatin or oxaliplatin) or fluoropyrimidine versus single-agent gemcitabine.[5,6] Not one of these phase III trials has demonstrated a statistically significant advantage favoring the use of combination chemotherapy in the first-line treatment of metastatic pancreatic cancer.

A multicenter phase II–III trial included 342 patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma with an Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 0 or 1.[7] The patients were randomly assigned to receive FOLFIRINOX (oxaliplatin [85 mg/m 2 ], irinotecan [180 mg/m 2 ], leucovorin [400 mg/m 2 ], and fluorouracil [400 mg/m 2 ] given as a bolus followed by 2400 mg/m 2 given as a 46-hour continuous infusion, every 2 weeks) or gemcitabine (1000 mg/m 2 weekly for 7 of 8 weeks and then weekly for 3 of 4 weeks). The median OS was 11.1 months in the FOLFIRINOX group compared with 6.8 months in the gemcitabine group (HR for death, 0.57; 95% CI, 0.45–0.73; P < .001).[7][Level of evidence: 1iiA] Median progression-free survival was 6.4 months in the FOLFIRINOX group and 3.3 months in the gemcitabine group (HR for disease progression, 0.47; 95% CI, 0.37–0.59; P < .001). The objective response rate was 31.6% in the FOLFIRINOX group versus 9.4% in the gemcitabine group ( P < .001). FOLFIRINOX was more toxic than gemcitabine; 5.4% of patients in this group had febrile neutropenia. At 6 months, 31% of the patients in the FOLFIRINOX group had a definitive degradation of the quality of life versus 66% in the gemcitabine group (HR, 0.47; 95% CI, 0.30–0.70; P < .001). Therefore, FOLFIRINOX is now considered a standard treatment option for patients with advanced pancreatic cancer.

Second-line chemotherapy after progression on a gemcitabine-based regimen may be beneficial. The CONKO-003 investigators randomly assigned patients in the second line of chemotherapy to either a regimen of 5-FU, leucovorin, and oxaliplatin (OFF regimen) or best supportive care (BSC).[8,9] The OFF regimen consisted of folinic acid (200 mg/m 2 ) followed by 5-FU (2 g/m 2 [24 hours] on days 1, 8, 15, and 22) and oxaliplatin (85 mg/m 2 on days 8 and 22). After a rest of 3 weeks, the next cycle was started on day 43. The trial was terminated early because of poor accrual, and only 46 patients were randomly assigned to either the OFF regimen or BSC. Median second-line survival was 4.82 months (95% CI, 4.29–5.35) for the OFF-regimen treatment and 2.30 months (95% CI, 1.76–2.83) with BSC alone (HR, 0.45; 95% CI, 0.24–0.83).[9][Level of evidence: 3iA] Median OS was 9.09 months for the sequence of gemcitabine/5-FU, leucovorin, and oxaliplatin or GEM-OFF and 7.90 months for gemcitabine/best supportive care or GEM-BSC. The early closure of the study and the very small number of patients made the P values misleading. Therefore, second-line chemotherapy with the OFF regimen may be associated with improved survival.

Standard options de traitement:

1. Chemotherapy with gemcitabine, gemcitabine and erlotinib, or FOLFIRINOX.[1,10,11,12,13,14,15,16,17,18]
2. Pain-relieving procedures (eg, celiac or intrapleural block) and supportive care.[19]
3. Palliative surgical biliary bypass, percutaneous radiologic biliary stent placement, or endoscopically placed biliary stents.[20,21,22]

Les options de traitement en cours d'évaluation clinique:

Clinical trials evaluating new anticancer agents alone or in combination with chemotherapy.[10,11,12,13,14,15,17,23,24,25,26,27,28]

Les essais cliniques actuels

Check for US clinical trials from NCI's list of cancer clinical trials that are now accepting patients with stage IV pancreatic cancer. La liste des essais cliniques peut être encore réduit par emplacement, la drogue, l'intervention, et d'autres critères.

Informations générales sur les essais cliniques est également disponible sur le site Web du NCI.

Références:

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15. Crown J, Casper ES, Botet J, et al.: Lack of efficacy of high-dose leucovorin and fluorouracil in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 9 (9): 1682-6, 1991.
16. Carmichael J, Fink U, Russell RC, et al.: Phase II study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 73 (1): 101-5, 1996.
17. Haller DG: Chemotherapy for advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56 (4 Suppl): 16-23, 2003.
18. Kulke MH, Blaszkowsky LS, Ryan DP, et al.: Capecitabine plus erlotinib in gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 25 (30): 4787-92, 2007.
19. Polati E, Finco G, Gottin L, et al.: Prospective randomized double-blind trial of neurolytic coeliac plexus block in patients with pancreatic cancer. Br J Surg 85 (2): 199-201, 1998.
20. van den Bosch RP, van der Schelling GP, Klinkenbijl JH, et al.: Guidelines for the application of surgery and endoprostheses in the palliation of obstructive jaundice in advanced cancer of the pancreas. Ann Surg 219 (1): 18-24, 1994.
21. Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL, et al.: Surgical palliation of unresectable periampullary adenocarcinoma in the 1990s. J Am Coll Surg 188 (6): 658-66; discussion 666-9, 1999.
22. Baron TH: stents métalliques extensibles pour le traitement de l'obstruction cancéreuse du tractus gastro-intestinal. N Engl J Med 344 (22): 1681-7, 2001.
23. Rougier P, Adenis A, Ducreux M, et al.: A phase II study: docetaxel as first-line chemotherapy for advanced pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 36 (8): 1016-25, 2000.
24. Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, et al.: Marimastat as first-line therapy for patients with unresectable pancreatic cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 19 (15): 3447-55, 2001.
25. Stathopoulos GP, Mavroudis D, Tsavaris N, et al.: Treatment of pancreatic cancer with a combination of docetaxel, gemcitabine and granulocyte colony-stimulating factor: a phase II study of the Greek Cooperative Group for Pancreatic Cancer. Ann Oncol 12 (1): 101-3, 2001.
26. Feliu J, López Alvarez MP, Jaraiz MA, et al.: Phase II trial of gemcitabine and UFT modulated by leucovorin in patients with advanced pancreatic carcinoma. The ONCOPAZ Cooperative Group. Cancer 89 (8): 1706-13, 2000.
27. Rocha Lima CM, Savarese D, Bruckner H, et al.: Irinotecan plus gemcitabine induces both radiographic and CA 19-9 tumor marker responses in patients with previously untreated advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 20 (5): 1182-91, 2002.
28. Smith D, Gallagher N: A phase II/III study comparing intravenous ZD9331 with gemcitabine in patients with pancreatic cancer. Eur J Cancer 39 (10): 1377-83, 2003.

Chemotherapy occasionally produces objective antitumor response, but the low percentage of significant responses and lack of survival advantage warrant use of therapies under evaluation.[1]

Standard options de traitement:

1. Chemotherapy with fluorouracil [2] or gemcitabine.[3,4,5]
2. Palliative surgical bypass procedures, such as endoscopic or radiologically placed stents.[6,7]
3. Palliative radiation procedures.
4. Pain relief by celiac axis nerve or intrapleural block (percutaneous).[8]
5. Other palliative medical care alone.

Les options de traitement en cours d'évaluation clinique:

Clinical trials evaluating pharmacologic modulation of fluorinated pyrimidines, new anticancer agents, or biologicals (phase I and II).

Les essais cliniques actuels

Check for US clinical trials from NCI's list of cancer clinical trials that are now accepting patients with recurrent pancreatic cancer. La liste des essais cliniques peut être encore réduit par emplacement, la drogue, l'intervention, et d'autres critères.

Informations générales sur les essais cliniques est également disponible sur le site Web du NCI.

Références:

1. Royal RE, Wolfe RA, Crane CH: Cancer of the pancreas. Dans: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principes et pratique de l'oncologie. 9e éd. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 961-89.
2. Cullinan SA, Moertel CG, Fleming TR, et al.: A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma. Fluorouracil vs fluorouracil and doxorubicin vs fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin. JAMA 253 (14): 2061-7, 1985.
3. Rothenberg ML, Moore MJ, Cripps MC, et al.: A phase II trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer. Ann Oncol 7 (4): 347-53, 1996.
4. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al.: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 15 (6): 2403-13, 1997.
5. Storniolo AM, Enas NH, Brown CA, et al.: An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma. Cancer 85 (6): 1261-8, 1999.
6. Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL, et al.: Surgical palliation of unresectable periampullary adenocarcinoma in the 1990s. J Am Coll Surg 188 (6): 658-66; discussion 666-9, 1999.
7. Baron TH: stents métalliques extensibles pour le traitement de l'obstruction cancéreuse du tractus gastro-intestinal. N Engl J Med 344 (22): 1681-7, 2001.
8. Polati E, Finco G, Gottin L, et al.: Prospective randomized double-blind trial of neurolytic coeliac plexus block in patients with pancreatic cancer. Br J Surg 85 (2): 199-201, 1998.

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être discuté lors d'une réunion, être cité avec le texte, orreplace ou mettre à jour un article existant qui est déjà cité.

Les modifications apportées aux résumés sont faites à travers un processus de consensus dans lequel les membres du Conseil d'évaluer la force de la preuve dans les articles publiés et de déterminer comment l'article devrait être inclus dans le résumé.

The lead reviewers for Pancreatic Cancer Treatment are:

David P. Ryan, MD (Massachusetts General Hospital) Jennifer Wo, MD (Massachusetts General Hospital)

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